Introducción: El presente trabajo quiere mostrar el perfil farmacológico y clínico de la mifepristona. Será desarrollado a través de tres puntos: I. En primer lugar, para entender mejor la acción de la mifepristona, serán consideradas las hormonas de la gestación. II. Propiamente la mifepristona: estructura química, farmacológica clínica, indicaciones, uso terapéutico y otros usos. III. Ensayos clínicos donde son evaluados resultados experimentales. Luego un apéndice donde se consideran la estructura química, acción y ensayos clínicos de dos farmacias usados junto a la mifepristona: las prostaglandinas análogas gemeprost y misoprostol. Por último, una pequeña conclusión sobre los datos recogidos.
I.A. Las Hormonas de la Gestación[1]
Biosíntesis de las hormonas sexuales en el ovario.
El estradiol y la progesterona –junto a los otros esteroides ováricos- son producidos en las estructuras foliculares y en el cuerpo lúteo. Respecto del estradiol, su producción se debe a la interacción de las células de la teca interna y las granulosas del folículo. La concentración del estradiol alcanza sus máximos niveles en la fase lútea (200 pg/mL) y en la folicular temprana (300 pg/mL). El esteroide progesterona –esteroide derivado de la pregnenolona- alcanza un nivel plasmático máximo (200 ng/mL), siendo el cuerpo lúteo su productor principal. El aumento comienza antes de la ovulación, y alcanza el punto más elevado cuando el cuerpo lúteo se encuentra con las células granulosas plenamente luteinizadas.
Acciones de las hormonas sexuales ováricas.
Acciones de los estrógenos. Los estrógenos actúan en los tejidos a través de receptores nucleares específicos. Hasta la pubertad, estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos provocando el crecimiento de las mamas, la distribución femenina de la grasa corporal y el desarrollo de los genitales internos y externos. Estimulan también el anabolismo y el crecimiento de los huesos largos pero cierran los cartílagos de conjunción, por ello detienen el crecimiento.
Acciones de los progestágenos. Son indispensables para el sostenimiento de la gestación. Provocan la transformación del endometrio uterino, cuya proliferación ha sido realizada primero por los estrógenos, hacia un endometrio secretor, lleno de glándulas, favoreciendo de este modo el implante del huevo fecundado.
I.B. El Esteroide Progesterona[2]
Farmacología Clínica
II. Perfil Farmacológico Clínico de la Mifepristona
Farmacología e Farmacología Clínica
Se trata de un 19-norsteroide (anti progesterona) de síntesis[5] que puede ser usado en combinación con prostaglandina buscando el efecto abortivo. Se une al receptor intracelular de la progesterona allí donde inhibe por competición la unión de la progesterona, y esto se ha postulado sea el modo del antagonismo de los efectos de la progesterona endógena[6]. En la gravidez, los sitios más importantes de acción de la progesterona son la decidua y el miometrio[7]. La mifepristona antagoniza a la progesterona al nivel de los receptores del endometrio que ha desarrollado la decidua, provocando necrosis de la decidua al mismo tiempo que producción de prostaglandinas[8] local y disminución de la metabolización de la prostaglandina[9]. Por otra parte, la mifepristona hace más sensible el útero de frente a la acción de las prostaglandinas exógenas[10] y reduce la resistencia cervical[11]. Pero la lisis del cuerpo lúteo durante el aborto parece deberse a la caída del hCG, más bien que a un efecto directo de la mifepristona. En el estado de no-gravidez, la administración de una simple dosis después de la aparición del folículo dominante inhibe un ulterior crecimiento y desarrollo del folículo y además previene la secreción de la hormona luteinizante (LH)[12].
Farmacocinética, Toxicología, Metabolismo y efectos teratogénicos
La mifepristona tiene una buena absorción oral: casi 90%[13] con nivelo plasmático máximo después de1.5 h; la concentración plasmática queda estable alrededor de 12 h y después cae[14]. No se han observado efectos teratogénicos sea in vitro sea in vivo, solamente malformación craneales en conejos después de terapia prolongada durante la gravidez[15], y se metaboliza en el hígado a N-didesmethyl y N-monodesmethyl los cuales tienen reducida bioactividad[16]. Un simple caso de sirenomelia ha sido reportado en la gravidez humana luego de la administración de la mifepristona a las 5 semanas [17], si bien hay dudas si sea la mifepristona la responsable de la anomalía.
Relación Concentración-efecto y Modo de uso
La eficacia relativa de los diversos regímenes ha sido controvertida: a las dosis de 1 mg.kg-1 la mifepristona antagoniza la acción de la progesterona sobre el endometrio y miometrio, y con dosis de 5 mg.kg-1 se produce una lisis lútea parcial o total. Por otra parte, la concentración sérica aumenta progresivamente hasta la dosis di 100 mg, pero no hay más aumentos séricos entre 100 e 800 mg[18]. La mifepristona se administra como simple dosis oral de 200'600 mg sea por la inducción del aborto, contracepción poscoital, relajamiento cervical y aborto fallido con muerte intrauterina. Para los usos contraceptivos se han investigado dosis más bajas (2'5 mg al día). En la inducción del aborto, se agrega un análogo de prostaglandina a las 36'48 h de la dosis de
Uso terapéutico de
Uso abortivo-contraceptivo de la Mifepristona[19]
1. Inducción del aborto a las 9 semanas de la gestación: la mifepristona (600 mg) seguida a las 36'48 h por la prostaglandina análoga gemeprost induce al aborto completo en el 94% de mujeres con 63 días de gestación sin necesidad de intervención quirúrgica[20].
2. Inducción del aborto a las 12'20 semanas de la gestación: se reducen los efectos colaterales y el intervalo de inducción del aborto, administrando previamente la mifepristona (200'600mg)[21],[22].
3. Contracepción poscoital: es eficaz como contraceptivo poscoital a la dosis oral única di 600 mg dentro de las 72 h[23],[24]. No ha habido gravidez en las 597 mujeres con este régimen según la literatura.
4. Agente relajante cervical antes de la finalización de la gravidez por succión: la administración pre quirúrgica de mifepristona (50'600 mg) 24'30 h reduce la fuerza necesaria para la dilatación del cérvix (cuello uterino)[25]. La mifepristona parece ser efectiva como las prostaglandinas, pero sin tantos efectos colaterales[26].
5. Aborto fallido y muerte intrauterina: tratamiento secuencial de la mifepristona y una prostaglandina a los efectos de la evacuación uterina en mujeres que han sufrido aborto (evacuaciones uterinas en mujeres con aborto fallido)[27]. Se suministraron 600 mg de mifepristona seguidos por 600 mg de misoprostol a las 48 h. Fue obtenido un completo aborto en 56 mujeres, y solamente tres mujeres fracasaron en obtener el aborto y sólo una tenía una gravidez ectópica. Luego de la muerte intrauterina fetal, la mifepristona 600 mg diaria por dos días fue más efectiva que el placebo para inducir trabajo de parto dentro de las 72 h del inicio del tratamiento[28].
6. Agente contraceptivo: la administración continua de la mifepristona, 2'5 mg por día durante 30 días[29] inhibe la ovulación y retarda la menstruación. Un estudio de 11 mujeres revela que la inhibición de la ovulación parecía ser el resultado de la falla del efecto de la retroalimentación positiva del estradiol sobre los ejes ipotalámico-pituitario.
7. Píldora contraceptiva “una vez al día”: la simple dosis de mifepristona (200 mg) tomada al segundo día después de la fase media de
Uso terapéutico dela Mifepristona
1. Tratamiento del Sindrome de Cushing, aprovechando sus efectos antiglucocorticoides[33].
2. Inducción de trabajo a término[34] según un estudio al azar, doble-ciego, controlado con placebo.
3. Tratamiento del cáncer de pecho: estudios preliminares no controlados[35] a dosis de 200'400 mg de mifepristona provocaron regresión de tumor en 1 sobre 11 mujeres, y establecieron la enfermedad en otras 4.
4. Tratamiento del meningioma, porque tienen receptores de la progesterona; han sido observadas disminuciones del tumor en muchos estudios -5/14 pacientes- después del tratamiento con mifepristona 200 mg diaria[36].
5. Endometriosis: también se han observado mejoría de los síntomas, no se han acompañado por cambios en la laparoscopia[37].
6. Leiomyomata: el tratamiento del leiomyomata con mifepristona en 10 mujeres (50 mg diario por 3 meses) ha sido asociado a la reducción de la medida del fibroide en 49% dentro de los 3 meses[38].
Interacciones
La mifepristona hace sensible el útero a la acción de las prostaglandinas exógenas[39]: esta interacción ha sido aprovechada al fin de elevar su eficacia abortiva.
III. Ensayos Clínicos
Inducción del aborto a las 9 semanas (combinada con prostaglandinas)
Numerosos estudios han demostrado la eficacia de esta combinación para inducir el aborto temprano[40]. La eficacia y los efectos colaterales del régimen (600 mg de mifepristona oral seguidos 48 h después por 1 mg de gemeprost vaginal) han sido reportados en un gran estudio prospectivo[41]. Otros estudios son los siguientes:
1. World Health Organization 1993 Termination of pregnancy with reduced doses of mifepristona. British Medical Journal 307: 532'537. Este estudio ha confrontado 200 mg, 400 mg e 600 mg de mifepristona por vez tomados 48 h antes y 1 mg gemeprost en mujeres solicitantes de aborto a los 56 días de la gestación. Fueron incluídas casi 1000 mujeres en el estudio. No hubieron diferencias entre los dos grupos en la tasa di aborto completo o efectos colaterales.
2. Rodger M W, Logan A F, Baird D T 1989 Induction of early abortion with mifepristona (RU 486) and two different doses of prostaglandin pessary (gemeprost). Contraception 39: 497'502. Un estudio al azar de 120 mujeres comparisse la mitad y el entero 1 mg gemeprost, suministrados cada uno a las 36'48 después del 600 mg mifepristona, muestra que la más pequeña dosis de prostaglandinas es tan efectiva, pero también con menos efectos colaterales.
3. Peyron R, Aubeny E, Targosz V et al 1993 Early termination of pregnancy with mifepristona (RU 486) and the orally active prostaglandin misoprostol. New England Journal of Medicine 328: 1509'1513. Estudio observacionale de 390 mujeres de más de 50 días de amenorrea, donde fueron obtenidas tasas de 98.7% de aborto completo con un régimen de 600 mg mifepristona seguidos 48 h después por 400'800 mg de misoprostol, una análoga PGE1 activa oralmente usada en lugar del gemeprost.
4. Thong K J, Baird D T 1992 Induction of abortion with mifepristona and misoprostol in early pregnancy. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 99: 1004'1007. Estudio di 100 mujeres de más di 56 días de gestación, donde fue obtenido el aborto completo en 93% con un régimen de 200 mg de mifepristona seguidas 48 h después por 600 mg de misoprostol oral. Con la combinación mifepristona y gemeprost, hay alguna evidencia alrededor de la eficacia de esta combinación en mujeres con 56'63 días de amenorrea[42].
Inducción de aborto a las 12'20 semanas de la gestación (combinadas con prostaglandinas).
5. Urquhart D R, Templeton A A 1990 The use of mifepristona prior to prostaglandin-induced mid-trimester abortion. Human Reproduction 5: 883'886. Dos estudios al azar han comparado el intervalo de inducción del aborto y los efectos colaterales en mujeres que tenían aborto en curso a las 12'18 semanas de la gestación después de un tratamiento previo con mifepristona. Un estudio di 70 mujeres perteneciente al grupo control (sin tratamiento) u otro de los tres grupos activos con 600 mg mifepristona 24, 36 o 48 h antes de la infusión extra-amniótica de
6. Rodger M W, Baird D T 1990 Pretreatment with mifepristona (RU 486) reduces the interval between prostaglandin administration and expulsion in second trimester abortion. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 97: 41'45. Un estudio a doble ciego al azar de 100 pacientes en el primer trimestre donde fue suministrado sea mifepristona 600 mg o placebo 36 h después gemeprost mostró una inducción de intervalo en el grupo tratado con mifepristona (6.8 h) en comparación con el grupo (15.8 h). Hubieron menos efectos colaterales en el grupo tratado con la mifepristona.
Contracepción Postcoital
7. Glasier A, Thong K J, Dewar M, Baird D T 1992 Mifepristona (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception. New England Journal of Medicine 327: 1041'1044. Este estudio al azar compara el efecto de 600 mg de mifepristona con el régimen Yuzpe por contracepción poscoital dentro de las 72 h en 800 mujeres. No hubieron diferencias en las tasas de embarazo entre los dos grupos y los efectos colaterales fueron menores en el grupo mifepristona.
8. Webb A M C, Russell J, Elstein M 1992 Comparison of Yuzpe regimen, danazol, and mifepristona (RU 486) in oral post coital contraception. British Medical Journal 305: 927'931. Este estudio al azar observa el efecto de 600 mg de mifepristona en comparación con el régimen Yuzpe o con danazol por contracepción poscoital dentro de las 72 h de intercurso en 616 mujeres. La tasa de gravidez fue más baja en el grupo mifepristona. Los efectos colaterales fueron menores en el grupo mifepristona que el grupo Yuzpe.
Como agente de relajamiento cervical previo a la finalización de la gravidez por succión.
9. World Health Organization 1990 The use of mifepristona (RU 486) for cervical preparation in first trimester pregnancy termination by vacuum aspiration. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 97: 260'266. Este es el estudio controlado con placebo más grande sobre el efecto de la mifepristona sobre la resistencia cervical. Fueron comprendidas en manera aleatoria 230 primigestas a las 10'12 semanas de la gestación con 25, 50 o 100 mg de mifepristona o placebo en un estudio a doble ciego, iniciando el tratamiento a las 12 e 24 h antes de la cirugía. La dilatación cervical observada en la operación fue más grande en las mujeres tratadas con mifepristona (
10. Cohn M, Stewart P 1991 Pretreatment of the primigravid uterine cervix with mifepristona 30h prior to termination of pregnancy: a double blind study. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 98: 778'782. En un sucesivo estudio de 80 primigestas a las 7 o 13 semanas de la gestación, la medición objetiva de la fuerza máxima necesaria para dilatar el cérvix a
11. Henshaw R C, Templeton A A 1991 Pre-operative cervical preparation before first trimester vacuum aspiration: a randomised controlled comparison between gemeprost and mifepristona (RU 486). British Journal of Obstetrics and Gynaecology 98: 1025'1030 . En una comparación al azar ciego entre mifepristona (200 mg por vía oral tomada 36 h antes de la cirugía) y gemeprost (1 mg suministrado por vía vaginal 3'4 h antes de la cirugía) y un placebo (suministrado por vía oral 36 h antes de la cirugía), la fuerza necesaria para la dilatación cervical fue igual en los grupos mifepristona y gemeprost, pero menores en ambos que en el grupo sin tratamiento.
APÉNDICE
A. El uso de la Mifepristona con el análogo de Prostaglandina Gemeprost[43]
El Gemeprost es un prostanoide, esto es, una relativamente selectiva prostaglandina (PGE1) análoga, cuyo efecto asemeja a los de
Indicaciones
1. Relajación cervical antes de la finalización quirúrgica del primer trimestre de la gravidez[46].
2. Inducción del aborto al segundo trimestre[47].
3. Muerte fetal intrauterina al segundo trimestre.
4. Seguidamente a la medicación con mifepristona para el aborto médico al 63 día de la gestación[48], en la dosis de 1 mg 36'48 h después la mifepristona (200'600 mg). Se provoca aborto completo en el 94% de las mujeres, sin necesidad de intervención quirúrgica[49]. Este régimen permite un método seguro y eficaz de practicar el aborto médico, y es elegido como alternativa al aborto quirúrgico por alrededor de 45% de las mujeres[50].
B. El uso de
El Misoprostol es una prostaglandina análoga desarrollada para el tratamiento de la úlcera péptica y es usada en el tratamiento y prevención del daño gastrointestinal provocado por los anti-inflamatorios no-esteroides. Si bien es una droga desarrollada para ser usada en gastroenterología, ha sido usada para inducir el aborto, y ha sido objeto de ensayos clínicos. Para inducir el aborto, se ha mostrado eficaz, sea por vía oral o intravaginal[52], combinada con mifepristona en la gravidez temprana, presentándose como alternativa a otras técnicas de terminación médica[53],[54]. El suceso ha sido demasiado elevado en el grupo de suministración por vía vaginal: se ha producido la expulsión sin necesidad de intervención quirúrgica en el 95% de las mujeres que recibieron misoprostol por vía vaginal, y en un 87% en aquellas por vía oral. La tasa de continuación de la gravidez fue del 7% con el régimen oral y solamente del 1% con el régimen vaginal. El 93% de las mujeres que recibieron misoprostol por vía vaginal, tuvieron abortos a las cuatro horas de la suministración, comparadas con el 78% del grupo oral. Hay otro estudio que confirma estos resultados, esto es, la eficacia del uso de la mifepristona con el análogo de prostaglandina misoprostol.
En este estudio[55] se ha comprobado que la administración del misoprostol por vía vaginal hace subir la eficacia y la seguridad de la mifepristona, suministrada a los 56 días de la gestación. Fue obtenida una tasa todavía más elevada que por el estudio precedente: 98% de abortos médicos completos entre las mujeres que tomaron el misoprostol después del primer día; 98% entre las del segundo día, y 96% entre las mujeres que lo tomaron al tercer día después de la mifepristona. La elevada eficacia se la ve por dos datos: el primero, es que de las 2255 mujeres comprendidas en el estudio hasta el final, solamente 9 tuvieron necesidad de intervención quirúrgica con el fin di completar el aborto. El segundo dato que revela la eficacia son pocos frecuentes efectos colaterales. Por el estudio se ha recogido también la satisfacción subjetiva –“aceptable”- entre las mujeres, considerada también elevada (>90%).
CONCLUSIÓN
1.
2. Su eficacia aumenta con la combinación de prostaglandinas análogas –Gemeprost (95%), Misoprostol (98.7%)- y con el uso de vías alternativas (vaginal, 98%, en lugar de oral, 96%).
3. Reduce el intervalo de inducción al aborto.
4. Aumenta la seguridad y eficacia de otros métodos abortivos (succión) favoreciendo la dilatación del cérvix uterino antes de la intervención.
5. Se ha convertido en método de elección frente al aborto quirúrgico.
6. Es un eficaz contraceptivo poscoital.
7. Según esta literatura médica examinada, la suministración de la droga presenta pocos efectos colaterales.
8. Puede ser usada como terapia en ciertas enfermedades, pero la gran mayoría de los estudios y ensayos clínicos son dirigidos no hacia la aplicación terapéutica, sino buscando sus efectos abortivo y contraceptivo.
[1] Cfr. Valentí Farreras, E. Rozman, Medicina interna, sección Farmacopea, Madrid, 2000.
[2] Cfr. Valentí Farreras, E. Rozman, ibidem.
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[19] De hecho, en Gran Bretaña, las indicaciones para el uso del medicamento no son precisamente terapéuticas: aborto con embarazo hasta el día 63 de la gestación; dilatación cervical antes de la finalización del embarazo por aspiración; finalización del embarazo entre las semanas 13 y 20, en combinación con el gemeprost. No hay otras indicaciones.
[20] UK Multicentre Trial 1997 The efficacy and tolerance of mifepristona and prostaglandin in termination of pregnancy of less than 63 days gestation. Contraception 55: 1–5.
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[43] Cfr. Valentí Farreras, E. Rozman, Medicina Interna, sección Farmacopea, Madrid, 2000.
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